In 1347 werd de Italiaanse stad Messina getroffen door de pestepidemie. In het spel Messina 1347 kruipen de spelers in de huid van voorname families die de stad verlaten uit angst om besmet te raken.

In het spel Messina 1347 nemen spelers de rol aan van adellijke families met grondbezit op het platteland rond Messina. Ze proberen mensen van de pest te redden door ze naar hun landgoederen te verhuizen. Naarmate de plaag in Messina verergert, zullen de spelers kleine onafhankelijke gemeenschappen bouwen, terwijl ze proberen de plaag met vuur te bedwingen.

In de laatste rondes van het spel begint de plaag af te nemen en brengen spelers de geredde burgers terug om de veerkrachtige stad Messina opnieuw te bevolken.